ONCOVET C

Comprimidos ranurados, recubiertos, color rojo de 50 mg, en blisters de 10 comprimidos, en estuches de 3 blisters.

Oral

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida ha estado en uso clínico para el tratamiento de las enfermedades malignas, en humanos y en mascotas, por más de 40 años. Es un profármaco que se somete a un proceso de activación e inactivación metabólica. La ciclofosfamida es un agente citotóxico que pertenece al subgrupo de medicamentos llamados fármacos tipo de las mostazas nitrogenadas que a su vez está dentro del grupo de agentes alquilantes. Estos fármacos tienen actividad contra el cáncer, y es usado de forma frecuente en tratamientos quimioterapéuticos. Esta droga se utiliza a menudo en combinación con otros fármacos y se pueden usar junto con la radioterapia o cirugía para tratar el cáncer. La ciclofosfamida es soluble en agua, solución fisiológica y etanol. El compuesto madre (ciclofosfamida), es una prodroga y sus metabolitos como la mostaza de ciclofosamida se activan a partir de la activación del gen citocromo P450 en el hígado este cambio en su estructura química permite que actúen como agentes alquilantes que interfieren con la duplicación del ADN, la transcripción y la duplicación del ARN, y por último alteran la función de los ácidos nucleicos. Las propiedades citotóxicas de la ciclofosfamida, también son acrecentadas por su capacidad fosforilante. Tiene también una marcada actividad inmunosupresora, disminuyendo la producción de glóbulos blancos y la síntesis de anticuerpos. Por otra parte, algunos estudios han demostrado que está droga posee efectos antiangiogénico inhibiendo el crecimiento del tumor. Cuando se administra por vía oral es bien absorbida por el tracto digestivo, alcanzando niveles máximos después de la primera hora de administración, con una biodisponibilidad mayor al 75 %. La droga sin cambios tiene una vida media de 3 a 12 horas. Por otra parte, cuando se administra por vía intravenosa la vida media sérica es aproximadamente de 4-12 horas, pero la sus metabolitos se pueden detectar hasta 72 horas luego de la administración. Esta droga necesita ser activada por el sistema de enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxica. Las enzimas hepáticas convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida. La mayor parte de la aldofosfamida se oxida por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) para hacer carboxifosfamida. Una pequeña proporción de aldofosfamida se convierte en mostaza de fosforamida y acroleína, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Estos compuestos se entrecruzan con el ADN mediante la adición de un grupo alquilo (CnH2n +1) a la base guanina del ADN, en el átomo número siete de nitrógeno del anillo de imidazol. Esto induce la inhibición de la replicación del ADN, lo que lleva a la muerte celular. La utilidad terapéutica de profármacos basados en las enzima citocromo P450 está bien establecida por estudios preclínicos y en ensayos clínicos iniciales. Estas enzimas catalizan los metabolitos de más de 35 drogas oncologicas. La premisa subyacente de esta terapia génica es que la expresión de P450 intratumoral conduce a la activación in situ de profármacos P450 contra el cáncer, tales como ciclofosfamida, con la acumulación intratumoral de su metabolito activado 4-OH (4-hydroxylase). En algunos estudios se ha demostrado este planteamiento, como el desarrollado por (Chen et al, 2007) en donde se observó que en ratones portadores de gliosarcomas 9L expresaron la ciclofosfamida 4-hidroxilasa (4-OH-CPA) P450 2B6, y se observó aumento de la apoptosis tumoral luego de 48h del tratamiento con ciclofosfamida, sin embargo, los niveles intratumorales 4-OH-CPA eran indistinguibles de las de los tumores P450-deficientes, lo que indica que la mayor parte de cyclophosphamide activada se deriva de metabolismo hepático. La ciclofosfamida y sus metabolitos se distribuyen en todo el cuerpo, incluido el líquido cefalorraquídeo (aunque en niveles subterapéuticos). La afinidad por las proteínas es mínima, la droga se distribuye en la leche y se supone que atraviesa la placenta. La eliminación de esta droga ocurre por los riñones, por donde se elimina hasta un 25% del compuesto inalterado, detectándose también en la orina y el plasma metabolitos de la droga tanto citotóxicos como no citotóxicos. Algunos estudios han demostrado los efectos antiangiogénico de esta droga utilizándola en terapias metronómicas inhibiendo así el crecimiento del tumor. También se ha informado recientemente que la dosificación metronómica de ciclofosfamida aumentaron significativamente intervalos libres de la enfermedad en perros con resección completa de hemangiosarcoma esplénico, en comparación con el tratamiento con doxorrubicina sola. Esta droga induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en inmunoterapia adaptativa. Mecanismos sugeridos incluyen: (1) Eliminación de las células T reguladoras (CD25 + células T CD4 +) en portador de un tumor y (2) La inducción de factores de crecimiento de células T, tales como los IFN tipo I."

Ciclofosfamida	50 mg
Excipiente c.s.p	166 mg

Tratamiento de pacientes caninos con cáncer (carcinomas de sacos anales, carcinomas de vejiga, carcinomas uretrales, hemangiosarcomas, linfomas, mastocitomas, osteosarcomas, sarcoma de tejidos blandos), cánceres felinos (carcinomas mamarios, hemangiosarcomas, linfomas, plasmocitomas, leucemia linfocitica cronica, leucemia mielógena aguda, mastocitomas), enfermedades inmunomediadas caninas (anemia hemolítica inmunomediada, artritis inmunomediada, glomerulonefritis inmunomediada, meningoencefalitis inmunomediada, pénfigo y trombocitopenia inmunomediada) y enfermedades inmunomediadas felinas (anemia hemolitica inmunomediada y artritis inmunomediada). Se puede administrar en diferentes esquemas de tratamiento, tales como terapia de inducción, adyuvancia, neoadyuvancia, mantenimiento y quimioterapia metronómica.

No debería iniciarse ninguna terapia con ciclofosfamida en aquellos animales con marcada mielosupresión inducida por un tratamiento previo con otros agentes antitumorales o por radioterapia. La mayor limitante de la administración de ciclofosfamida es su capacidad de producir neutropenia y trombocitopenia, principalmente. También puede observarse toxicidad gastrointestinal (vómitos y diarrea). Otros signo comunes de toxicidad incluye alopecia (principalmente en razas con crecimiento continuo del pelo) y cistitis hemorrágica. Aunque la cistitis hemorrágica es infrecuente a dosis terapéuticas, esta pude ocurrir en tales dosis. En estos casos se recomienda la administración de furosemida a dosis bajas (1 mg/kg en forma subcutánea o endovenosa antes de la inyección de ciclofosfamida. También es recomendable que el animal ese día y los días siguientes tenga acceso a abundante cantidad de agua. También que la ciclofosfamida se administre por la mañana; de esa manera no se acumulara tanta cantidad en la vejiga durante la noche. La ciclofosfamida debería ser discontinuada definitivamente en ciclos siguientes de quimioterapia si apareciera cistitis hemorrágica. Si el protocolo quimioterapico indicado debería contener un agente alquilante, puede ser cambiado por clorambucilo o lomustina. En caso de ser necesario durante el curso de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida se deben administrar drogas antiinflamatoria y antiespasmodicas. En casos severos incluso puede ser necesario la resolución quirúrgica. No debería iniciarse en animales con antecedentes de cardiopatías, afecciones renales y/o hepáticas. La ciclofosfamida es transportada por mecanismos activos a través de la bomba de glicoproteína P y ciertas razas susceptibles a la mutación del alelo MDR 1 tales como Collie, Pastor Australiano, Sheltie, Whipper de pelo largo son las que tienen mayor riesgo de toxicidad.

Precauciones que deben adoptarse antes, durante y después de su administración: Manipulación: La ciclofosfamida se clasifica como un citostático no agresivo en función de su agresividad tisular. El medicamento Oncovet C, contiene ciclofosfamida en comprimidos recubiertos. La persona que administra no requiere protección contra la exposición a no ser que las tabletas estén rotas o fragmentadas. Deben considerarse los procedimientos destinados a un correcto manipuleo y eliminación de los drogas anticancerígenas. Ya se han publicado diversas pautas informativas al respecto. En caso de producir irritación durante la manipulación, se recomienda lavar con agua y jabón de 10-15 minutos. Se recomienda que mujeres embarazadas no manipulen el medicamento. En caso de estar obligados a hacerlo se recomienda que usen guantes de látex o de nitrilo. Las deposiciones del animal (materia fecal, orina, saliva o vómitos) deberían también limpiarse utilizando guantes de látex o de nitrilo durante 48 hs a la ultima administración. Prevención de cistitis hemorrágica estéril: La cistitis hemorrágica estéril es un posible efecto secundario de la ciclofosfamida, que puede afectar la calidad de vida. La administración de mesna y forzar la diuresis son eficaces para evitar la cistitis hemorrágica. Los perros que recibieron ya sea mesna o furosemida fueron significativamente menos propensos a desarrollar cistitis hemorrágica estéril y no se encontraron diferencias significativas entre ellas, por lo que se demuestra la eficacia y la indicación médica de mesna y furosemida para la prevención de cistitis hemorrágica estéril inducida por ciclofosfamida. Oncovet C debe ser administrado directamente por vía oral. Se debe usar criteriosamente y con seguimiento constante en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Se recomienda respetar las indicaciones, modo de administración y posología indicadas. No usar ni guardar cerca de bebidas, alimentos, medicamentos, productos de higiene doméstica y del fuego. Conservar en lugar seco y fresco, al abrigo de la luz del sol y lejos del alcance de niños y animales domésticos. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se les detecta a tiempo. Cuando se produzcan dichos efectos o reacciones adversas se deberá reducir la dosis de la droga o suspender el tratamiento y adoptar las medidas correctivas adecuadas a criterio del veterinario. Pruebas de laboratorio: Debido a la supresión tardía de la médula ósea se deberán realizar análisis sanguíneos en forma semanal durante un mínimo de 6 semanas a partir de la administración de la dosis. Se deben realizar controles sistemáticos, hemograma completo (con recuento plaquetario) 1 semana después de la administración de cada dosis y previo a la siguiente; si las plaquetas son menos de 50.000/µl suspender el tratamiento hasta que se resuelva la trombocitopenia. Pruebas de función hepática y renal antes de comenzar el tratamiento y luego cada 3-4 semanas. Asimismo, se recomienda a los veterinarios que utilice está y otras drogas quimioterapéuticas, leer los siguientes artículos y manuales sobre el uso de agentes quimioterapéuticos (o las últimas actualizaciones de las mismas): Veterinary co-operative oncology group – common terminology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.0. 2011 Blackwell Publishing Ltd, Veterinary and Comparative Oncology, doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00283.x. ONCOLOGY FOCUS GROUP MEETING. European Medicines Agency. Veterinary Medicines and Inspections (EMEA). London, 24 May 2007. EMEA/CVMP/EWP/180579/2007. COMMON TOXICITY CRITERIA (CTC) Version 2.0. Cancer Therapy Evaluation Program 1 Revised March 23, 1998 Common Toxicity Criteria, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 1998. COMMON TOXICITY CRITERIA MANUAL. Common Toxicity Criteria, Version 2.0. June 1, 1999. NCI CTEP Help Desk - Telephone: (301) 840-8202 Fax: (301) 948-2242. E-mail: cictephelp@ctep.nci.nih.gov

Dosis: En quimioterapias de INDUCCIÓN, ADYUVANCIA, NEOADYUVANCIA Y MANTENIMIENTO la dosis es de 50 mg/m2 por día, en 3 días en la semana (días intercalados). Esto se repite cada 21 días y se denomina 1 ciclo. Dosis Mínima: 10 mg/m2 por día, en 3 días en la semana (días intercalados). Esto se repite cada 21 días y se denomina 1 ciclo. Dosis Máxima: 300 mg/m2 por día, en 3 días en la semana (días intercalados). Esto se repite cada 21 días y se denomina 1 ciclo. En quimioterapia METRONÓMICA la dosis es es 12,5 mg/m2 por día en forma continua. Dosis Mínima: 10 mg/m2 por día. Dosis Máxima: 15 mg/m2 por día. Se reporta el caso de un canino que consumió por error el equivalente a 2.303 mg/m2 de ciclofosfamida, en 4 semanas y sobrevivo (Finlay y col., 2017).